Hasta ahora,
el vínculo entre los pesticidas y la enfermedad de Parkinson se basaba
principalmente en estudios en animales e investigaciones
epidemiológicas que demostraron un mayor riesgo de patologías entre los
agricultores
INNOVAticias.
Un equipo de investigadores ha dado
nueva claridad a la imagen de cómo las interacciones entre los genes y
el medio ambiente pueden matar las células nerviosas que producen
dopamina, que es el neurotransmisor que envía mensajes a la parte del
cerebro que controla el movimiento y la coordinación. Sus
descubrimientos, que se describen en un artículo publicado en la
edición digital de este miércoles de 'Cell', incluyen la identificación
de una molécula que protege las neuronas contra el daño de los
plaguicidas.
"Por primera vez, hemos utilizado células madre humanas derivadas
de pacientes con enfermedad de Parkinson para demostrar que una
mutación genética combinada con la exposición a los pesticidas crea un
escenario de 'doble golpe', produciendo radicales libres en las
neuronas que desactivan las vías moleculares específicas que causan la
muerte de las células nerviosas" , explica Stuart Lipton , MD , Ph.D. ,
profesor y director de Del E. Webb Centro de Sanford- Burnham Medical
Research Institute for Neuroscience , el envejecimiento y Stem Cell
Research y autor principal del estudio .
Hasta ahora, el vínculo entre los pesticidas y la enfermedad de
Parkinson se basaba principalmente en estudios en animales e
investigaciones epidemiológicas que demostraron un mayor riesgo de
patologías entre los agricultores, las poblaciones rurales y otras
personas expuestas a productos químicos agrícolas.
En el nuevo estudio, Lipton, junto con Rajesh Ambasudhan, profesor
asistente de investigación en 'Del E. Webb Center', en Arizona, y
Rudolf Jaenisch, miembro fundador del Instituto Whitehead para la
Investigación Biomédica, en Cambridge, Massachusetts, y profesor de
Biología en el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT, en sus
siglas en inglés), usaron células de la piel de los pacientes de
Parkinson que tenían una mutación en el gen que codifica una proteína
llamada alfa-sinucleína.
Alfa-sinucleína es la proteína principal que se encuentra en los
cuerpos de Lewy, grupos de proteínas que son el sello patológico de la
enfermedad de Parkinson. Mediante el uso de células de la piel de los
pacientes, los investigadores crearon células humanas pluripotenciales
inducidas (hiPSCs) con esa mutación y luego corrigieron la mutación
alfa-sinucleína en otras células.
A continuación, los autores de este trabajo reprogramaron todas estas
células para convertirlas en el tipo específico de célula nerviosa que
está dañada en la enfermedad de Parkinson, las neuronas llamadas A9,
creando así dos conjuntos de neuronas idénticas en todos los aspectos
excepto para la mutación alfa-sinucleína que contienen dopamina.
"La exposición de las neuronas normales y mutantes a los pesticidas,
incluyendo paraquat, maneb y rotenona, crearon excesivos radicales
libres en las células con la mutación, causando daños a las neuronas que
contienen dopamina que llevaron a la muerte celular", reveló Frank
Soldner, investigador científico en el laboratorio de Jaenisch y coautor
del estudio.
El investigador en 'Del E. Webb Center' y autor del trabajo, Scott
Ryan, agregó que se observaron efectos perjudiciales de estos pesticidas
con exposiciones cortas a dosis muy por debajo de los niveles
aceptados por la agencia de protección ambiental de Estados Unidos
(EPA, en sus siglas en inglés).
Tener acceso a las neuronas genéticamente compatibles con la
excepción de una única mutación simplifica la interpretación de la
contribución genética a la muerte neuronal inducida por los plaguicidas.
En este caso, los investigadores lograron determinar cómo las células
con la mutación, cuando se exponen a los pesticidas, interrumpen una
vía mitoncodrial clave llamada MEF2C-PGC1alpha, que normalmente protege
a las neuronas que contienen dopamina.
Los radicales libres atacaron la proteína MEF2C, que conduce a la
pérdida de la función de esta vía, que de otro modo habría protegido las
células nerviosas de los pesticidas. "Una vez que comprendimos la vía y
las moléculas que fueron alteradas por los pesticidas, usamos una
prueba de alto rendimiento para identificar moléculas que podrían
inhibir el efecto de los radicales libres en la vía", dijo Lipton.
Una de las moléculas que se identificaron fue isoxazol, que protegía
las neuronas mutantes de la muerte celular inducida por los pesticidas
analizados. Varios medicamentos aprobados por la agencia norteamericana
del medicamento (FDA, en sus siglas en inglés) contienen derivados de
isoxazol, lo que sugiere que estos hallazgos, según Lipton, pueden
tener implicaciones clínicas potenciales para la reutilización de estos
medicamentos para tratar el Parkinson.
Aunque el estudio muestra claramente la relación entre una
mutación, el medio ambiente y el daño causado a las neuronas que
contienen dopamina, no excluye que otras mutaciones y vías sean también
importantes. El equipo planea explorar los mecanismos moleculares
adicionales que demuestran cómo los genes y el entorno interactúan para
contribuir a la enfermedad de Parkinson y otras patologías
neurodegenerativas, como el Alzheimer y la esclerosis lateral
amiotrófica.
"A partir del conocimiento de las mutaciones que predisponen a un
individuo a estas enfermedades, esperamos predecir en el futuro quién en
particular debe evitar una exposición al medio ambiente. Además, vamos
a ser capaces de detectar a los pacientes que pueden beneficiarse de
un tratamiento específico que pueda prevenir, tratar o posiblemente
curar estas enfermedades", concluyó Lipton.
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